1?變應(yīng)性鼻炎概述

?變應(yīng)性鼻炎( allergic rhinitis，AＲ) 是一種極為常見(jiàn)的鼻黏膜非感染性炎癥。全球范圍內(nèi) AＲ 的平均患病率高達(dá) 20% 左右。AＲ 是變應(yīng)原誘發(fā)的由特異性免疫球蛋白?E(?immunoglobulin??E，IgE)?介導(dǎo)的、多種炎性細(xì)胞參與的鼻黏膜慢性炎癥性疾病。引起 AＲ 的變應(yīng)原包括塵螨、霉菌等常年性變應(yīng)原或花粉等季節(jié)性變應(yīng)原［1］。AＲ 的治療包括環(huán)境控制、藥物治療和免疫治療等手段，其中藥物治療能夠快速、有效、安全地控制 AＲ 的鼻癢、噴嚏、流涕等鼻部癥狀，是目前治療 AＲ 的主要手段。臨床上常用治療 AＲ 的藥物包括鼻用糖皮質(zhì)激素、H1??抗組胺藥、抗白三烯藥物等［2］。其中，口服 H1 抗組胺藥對(duì) AＲ 的治療具有重要的地位，是目前治療 AＲ 的一線用藥。

中國(guó)鼻病研究協(xié)作組召集國(guó)內(nèi)青年鼻科專(zhuān)家，以之前制訂的《口服 H1 抗組胺藥物治療變應(yīng)性鼻炎2018?廣州共識(shí)》為基礎(chǔ)［3］，總結(jié)和提煉其精要并加以補(bǔ)充形成本次修訂版，旨在進(jìn)一步明確口服抗組胺藥治療 AＲ 的臨床地位和注意事項(xiàng)，指導(dǎo)醫(yī)師進(jìn)行合理用藥。

2?H1?抗組胺藥的作用原理

?組胺是廣泛存在于人體組織中的一種具有促炎作 用的神經(jīng)遞質(zhì)。組胺在體內(nèi)由組氨酸脫羧基而生成， 通過(guò) H1、H2、H3 和 H4 4 種類(lèi)型的受體參與免疫調(diào)節(jié)和炎性反應(yīng)［4］。在 AＲ 等變應(yīng)性疾病的發(fā)病過(guò)程中， 組胺主要通過(guò) H1 受體發(fā)揮致炎效應(yīng)。組胺可直接刺激鼻黏膜神經(jīng)末梢，引起鼻癢和噴嚏等鼻部癥狀; 增加鼻黏膜血管通透性引起黏膜腫脹和黏液滲出，刺激鼻 ?黏膜合成炎性細(xì)胞因子和黏附分子，增加嗜酸性粒細(xì) 胞的聚集和介質(zhì)釋放等; 組胺也可以刺激神經(jīng)末梢間接增加鼻黏膜腺體分泌，這些因素都可以導(dǎo)致鼻塞和 流涕等鼻部癥狀。因此，組胺是引起 AＲ 臨床癥狀的核心炎性介質(zhì)［5］。

H1 抗組胺藥是臨床最為常用的抗過(guò)敏藥物之一。H1 抗組胺藥是通過(guò)與組胺之間競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合組胺 H1 受體，或通過(guò)反激動(dòng)劑樣作用使組胺 H1 受體處于非活化狀態(tài)，從而發(fā)揮拮抗組胺的作用。此外，許多第 2 代 H1 抗組胺藥尤其是第 2 代新型 H1 抗組胺藥還具有不同途徑和不同程度的抗炎作用( 包括 H1 受體依賴(lài)性和非依賴(lài)性 2 種途徑) 。前者即 H1 抗組胺藥通

過(guò)與 H1 受體結(jié)合后，通過(guò)胞內(nèi)系列 G?蛋白偶聯(lián)反應(yīng)抑制核因子?κB(?NF-κB)?活性，減少細(xì)胞內(nèi)炎癥因子的產(chǎn)生; 后者則是通過(guò)藥物抑制跨膜 Ca2?+ 外流和環(huán)磷腺苷酸( cAMP) 產(chǎn)生，穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞膜， 從而減少細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放［6-7］。此外，一些第 2?代新型 H1?抗組胺藥還具有相對(duì)獨(dú)特的藥物和藥理特征，如枸地氯雷他定，通過(guò)在地氯雷他定母環(huán)羥基位上 ?偶聯(lián)枸櫞酸鹽，可大大增加藥物在腸道內(nèi)的穩(wěn)定性和 水溶性，并使活性藥物成分地氯雷他定得以更好地轉(zhuǎn) 運(yùn)吸收; 而富馬酸盧帕他定通過(guò)吡啶環(huán)取代地氯雷他定氨基上的氫，并偶聯(lián)富馬酸鹽，在增加藥物穩(wěn)定性和 ?水溶性的同時(shí)，還具有抑制血小板活化因子的獨(dú)特功 能，從而在 AＲ 等變應(yīng)性疾病的治療過(guò)程中產(chǎn)生更好的治療效果［8］。

1?H1?抗組胺藥的藥理特點(diǎn)

?按照結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)，H1?抗組胺藥可分為第?1?代和第2 代。第1 代H1 抗組胺藥是親脂性藥物，包括烷基胺類(lèi)［溴苯那敏、氯苯那敏( ?撲爾敏) 、右氯苯那敏等］、乙醇胺類(lèi)( 氯馬斯汀、茶苯海明、鹽酸苯海拉明、多西拉敏等) 、哌啶類(lèi)( 酮替芬、賽庚啶等) 。第 1 代H1??抗組胺藥分子結(jié)構(gòu)具有很好的親脂性，可以透過(guò)血-腦屏障與大腦中的 H1??受體結(jié)合; 同時(shí)這些藥物不是血-腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞 P 糖蛋白( ?發(fā)揮清除泵的作用) 的底物，因而能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間存留導(dǎo)致鎮(zhèn) 靜等副作用［9］。另外，第 1??代抗組胺藥還可與膽堿能受體、5-羥色胺受體和 α-腎上腺素受體非特異性結(jié)合， 引起口干、眼干、尿潴留、便秘及心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)。

第 2?代 H1?抗組胺藥可以被血—腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的 P?糖蛋白清除，因而其中樞鎮(zhèn)靜作用較第 1?代 H1 抗組胺藥顯著減輕，且一般無(wú)抗膽堿能的副作用。其 代表性藥物有西替利嗪( 哌嗪類(lèi)) 和氯雷他定、氮卓斯汀、依巴斯汀、奧洛他定以及盧帕他定( 哌啶類(lèi)) 等。多數(shù)第 2?代抗組胺藥需經(jīng)肝臟代謝成活性成分而發(fā)揮藥理作用。參與藥物肝臟代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450( cytochrome?P450，CYP) 同工酶 CYP3A4。因此， 當(dāng)患者同時(shí)使用某些需要經(jīng)肝臟 CYP?代謝的藥物，例如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、抗真菌藥物和 Ca2?+ 拮抗劑時(shí)， 會(huì)升高 H1?抗組胺藥的血藥濃度而增加其潛在的副作用。

第 2 代新型 H1 抗組胺藥為第 2 代 H1 抗組胺藥的衍生物或代謝產(chǎn)物，其代表性藥物為左西替利嗪、地氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那丁等。這類(lèi) H1 抗組胺藥一般不是 CYP 酶的底物，因此與紅霉素和酮康147唑等 CYP 抑制劑同時(shí)使用時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致其血藥濃度增高［10］。第 2 代新型 H1 抗組胺藥如枸地氯雷他定和富馬酸盧帕他定除了具有較強(qiáng)的抗組胺作用外，還可能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 下調(diào)白細(xì)胞介素-1β 等很多促炎因子的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用，因此對(duì)鼻塞癥狀也有一定程度的緩解作用，是較西替利嗪、氯雷他定等更安全、更有效的 H1 抗組胺藥［11］。

2?H1?抗組胺藥在 AＲ 治療中的臨床應(yīng)用口服 H1 抗組胺藥作為治療 AＲ 的重要藥物，在臨床應(yīng)用有近 80 年的歷史，并且獲得了大量高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。口服 H1 抗組胺藥可以快速緩解 AＲ 患者的鼻癢、噴嚏、流涕等鼻部癥狀，并對(duì)眼部癥狀也有一定的治療作用。

口服 H1 抗組胺藥的不良反應(yīng)包括中樞抑制效應(yīng)、抗膽堿能效應(yīng)等，部分 H1 抗組胺藥還可導(dǎo)致體重增加、心臟毒性、血管性水腫、頭昏、體位性低血壓等。第 1 代口服 H1 抗組胺藥較易通過(guò)血—腦屏障，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的 H1 受體結(jié)合后，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，表現(xiàn)為幻覺(jué)、嗜睡、警覺(jué)性下降或者煩躁 不安、緊張、失眠等。而第 2 代 H1 抗組胺藥分子一般較大并通常伴有長(zhǎng)鏈，脂溶性低，不易透過(guò)血—腦屏 障，且 H1 受體選擇性高，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、困倦和口干等副作用的可能性較小。

在口服 H1?抗組胺藥治療 AＲ 上，本共識(shí)與國(guó)內(nèi)外各種指南保持觀點(diǎn)一致［12-13］，推薦口服第?2?代?H1?抗組胺藥作為治療所有 AＲ 患者的一線用藥，并強(qiáng)調(diào)臨床上可根據(jù)患者癥狀特征和臨床反應(yīng)單獨(dú)使用或與其他類(lèi)型的抗過(guò)敏藥物( 如鼻用糖皮質(zhì)激素、口服抗白三烯藥等) 聯(lián)合使用，也可以在 AＲ 發(fā)病季節(jié)到來(lái)之前單獨(dú)預(yù)防性應(yīng)用。在治療各種類(lèi)型 AＲ 的過(guò)程中，在有條件使用第 2?代 H1?抗組胺藥的情況下，出于安全和臨床療效考慮，本共識(shí)不推薦使用第 1?代 H1?抗組胺藥; 而在有條件使用第 2?代新型 H1?抗組胺藥的情況下，出于臨床療效的考慮，本共識(shí)更推薦使用第 2?代新型 H1?抗組胺藥。同樣，在季節(jié)性 AＲ 的預(yù)防性治療時(shí)，出于臨床療效的考慮，本共識(shí)更推薦使用第 2?代新型 H1?抗組胺藥。

3?口服 H1?抗組胺藥在特殊人群中的應(yīng)用

?兒童因其生長(zhǎng)發(fā)育的特點(diǎn)，藥物代謝有別于成人。首先，兒童的神經(jīng)系統(tǒng)正在發(fā)育過(guò)程中，而組胺和組胺 H1?受體對(duì)兒童正常的覺(jué)醒功能和認(rèn)知功能特別重要; 其次，兒童肝臟對(duì)于藥物的解毒能力差，血—腦屏障發(fā)

育未成熟且通透性高，腎功能不完善導(dǎo)致藥物排泄慢。第 1?代口服 H1 抗組胺藥由于存在明顯的中樞抑制和抗膽堿能作用，以及對(duì)認(rèn)知功能的潛在影響，本共識(shí)不 ?建議將其用于兒童患者。而第 2?代 H1?抗組胺藥具有良好的安全性，對(duì)血—腦屏障的穿透性低，減少了對(duì)中 ?樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，因此鎮(zhèn)靜和嗜睡等中樞不良 反應(yīng)較少見(jiàn)，尤其是第2?代新型H1 抗組胺藥較第2?代H1?抗組胺藥具有口服吸收更快、起效更快、作用更持久、代謝率更低、不良反應(yīng)更少等優(yōu)勢(shì)，因此對(duì)于兒童AＲ 患者，特別是較低齡兒童，推薦使用第 2?代 H1?抗組胺藥尤其是第 2?代新型 H1?抗組胺藥［14-15］。

口服 H1 抗組胺藥可常規(guī)用于老年 AＲ 患者。但是，對(duì)老年 AＲ 患者建議慎用第 1 代 H1 抗組胺藥。相比之下，第 2 代 H1 抗組胺藥具有更好的受體選擇性， 且不易穿透血—腦屏障。因此，在老年 AＲ 患者，本共識(shí)更推薦使用第2 代口服H1 抗組胺藥，尤其是第2 代新型口服 H1 抗組胺藥。由于大部分第 2 代口服 H1 抗組胺藥是經(jīng)肝內(nèi) CYP 酶代謝且由腎臟排泄。故對(duì)于肝功能或腎功能不全的老年 AＲ 患者，口服 H1 抗組胺藥應(yīng)酌情減量。

孕期、哺乳期、備孕期女性 AＲ 患者應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與收益( 利與弊) 來(lái)決定是否應(yīng)用 H1 抗組胺藥。妊娠期如有明確的用藥指征和適應(yīng)證，可以在權(quán)衡得失的情況下酌情使用，既不能濫用，也不能有病不用［16］; ?本共識(shí)建議孕早期( 前 3 個(gè)月) 慎用 H1 抗組胺藥，孕中后期可酌情應(yīng)用 B 級(jí)抗組胺藥如氯雷他定、西替利嗪及第 1 代 H1 抗組胺藥( 如氯苯那敏、苯海拉明等) 。哺乳期不推薦服用任何 H1 抗組胺藥。備孕期男性和女性 AＲ 患者可根據(jù)藥物半衰期來(lái)推算藥物洗脫期。超過(guò)藥物的半衰期越長(zhǎng)，藥物的影響就會(huì)越小。

1?結(jié)語(yǔ)

?口服 H1?抗組胺藥可以快速緩解 AＲ 患者的鼻癢、噴嚏、流涕等鼻部癥狀，并對(duì)眼部癥狀也有一定的治療 ?作用。

推薦口服第 2?代 H1?抗組胺藥作為治療所有 AＲ 患者的一線用藥，并強(qiáng)調(diào)臨床上可根據(jù)患者的癥狀特 征和臨床反應(yīng)單獨(dú)使用或與其他類(lèi)型的抗過(guò)敏藥物 ??( 如鼻用糖皮質(zhì)激素、口服抗白三烯藥等) 聯(lián)合使用。也可以在 AＲ 發(fā)病季節(jié)到來(lái)之前單獨(dú)預(yù)防性應(yīng)用。

在治療各種類(lèi)型 AＲ 的過(guò)程中，在有條件使用第 2 代 H1 抗組胺藥的情況下，出于安全和臨床療效考慮， 不推薦使用第 1 代 H1 抗組胺藥; 而在有條件使用第 2 代新型 H1 抗組胺藥的情況下，出于臨床療效考慮，更

推薦使用第 2 代新型 H1 抗組胺藥。同樣，在季節(jié)性AＲ 的預(yù)防性治療時(shí)，出于臨床療效的考慮，本共識(shí)更推薦使用第 2 代新型 H1 抗組胺藥。

參 考 文 獻(xiàn)

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(?收稿日期????2020-01-03)

(?本文編輯 楊美琴)